З.А. Калмыкова, И.В. Кононенко, А.Ю. Майоров
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
Сахарный диабет (СД) и хронические заболевания печени (ХЗП) — патологические состояния, ассоциированные друг с другом и достигающие масштабов эпидемии. Существует сильная патогенетическая взаимосвязь нарушений углеводного обмена и ряда ХЗП. Описаны единые механизмы, провоцирующие метаболические и аутоиммунные нарушения при развитии различных ХЗП, приводящие к стеатозу, инсулинорезистентности (ИР), нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. Эффективный контроль гликемии может оказать благоприятное влияние на лечение этих пациентов, и наоборот — имеются данные о положительном влиянии терапии ХЗП на углеводный обмен. Рассматриваются вопросы коррекции углеводного обмена у пациентов с ХЗП, приведены основные группы современных сахароснижающих препаратов, механизмы их действия, влияние на физиологию печени, возможности использования каждой из этих фармакологических групп у пациентов с нарушенной функцией печени. Перечислены современные подходы и возможности медикаментозного воздействия на процесс фиброгенеза при ХЗП, влияние этих препаратов на углеводный обмен. Ключевые слова: сахарный диабет, хронические заболевания печени, печеночная недостаточность, цирроз печени, вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, сахароснижающие препараты.
Ключевые слова: сахарный диабет, хронические заболевания печени, печеночная недостаточность, цирроз печени, вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, инсулинорезистентность.
- АБП — алкогольная болезнь печени
- АЛТ — аланинаминотрансфераза
- АСТ — аспартатаминотрансфераза
- ВГН — верхняя граница нормы
- ГПП — глюкагоноподобный пептид
- ИР — инсулинорезистентность
- ИФН — интерферон
- ЛС — лекарственные средства
- НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
- ПН — печеночная недостаточность
- ПТСД — посттрансплантационный сахарный диабет
- СД2 — сахарный диабет 2-го типа
- ТЗД — тиазолидиндионы
- ХЗП — хронические заболевания печени
- ЦП — цирроз печени
- CYP450 — цитохром P-450
- HbA1c — гликированный гемоглобин
Печень является главным органом метаболизма большинства лекарственных средств (ЛС). При хронических заболеваниях печени (ХЗП) отмечается снижение активности печеночных ферментов, метаболизирующих ЛС, что ведет к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. Биодоступность ЛС, т. е количество поступившего в системную циркуляцию препарата по отношению к его введенной дозе, может увеличиваться или уменьшаться, соответствующим образом влияя на эффективность и токсичность ЛС. Это возможно в следующих случаях.
Увеличение биодоступности ЛС происходит при:
- повреждении и/или уменьшении количества гепатоцитов;
- ишемии гепатоцитов вследствие порто-системного шунтирования при циррозе печени (ЦП);
- снижении секреторной функции печени, что ведет к гипопротеинемии, в результате чего уменьшается связывание ЛС с белками, что может увеличивать концентрацию циркулирующих в крови фармакологически активных веществ.
Уменьшение биодоступности ЛС происходит в том случае, когда ЛС в результате распределения попадают в асцитическую или отечную жидкость и, таким образом, покидают системную циркуляцию и теряют активность [1].
Все это может привести к нежелательным побочным явлениям, в частности, при применении сахароснижающей терапии, увеличить риск возникновения гипогликемий или лактатацидоза.
Особенности сахароснижающей терапии при ХЗП
Бигуаниды (метформин)
Метформин является препаратом первой линии терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2). Его воздействие на углеводный обмен обусловлено способностью улучшать чувствительность к инсулину, снижать инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей, подавлять избыточную
продукцию глюкозы печенью и замедлять ее всасывание в кишечнике [2, 3].
Лактатацидоз — наиболее тяжелый возможный побочный эффект при применении бигуанидов, который развивается в результате неадекватной утилизации лактата путем его окисления или включения в глюконеогенез. Исследования последних лет продемонстрировали безопасность метформина в отношении развития лактатацидоза при условии строгого учета противопоказаний [3]. Одним из таковых, согласно последним клиническим рекомендациям ведущих медицинских организаций США, Европы и России, является печеночная недостаточность (ПН), однако степень ее по классификации Чайлд-Пью (табл. 1) [4] не уточняется.
Вопрос возможности назначения метформина при патологии печени остается предметом дискуссий и многих исследований. В 2014 г. опубликованы результаты наблюдательного ретроспективного исследования X. Zhang и соавт. о влиянии метформина на выживаемость пациентов с СД после установки диагноза ЦП. Медиана выживаемости выше у пациентов, получавших препарат (11,8 против 5,6 года в целом, р<0,0001; 11,8 против 6,0 года для пациентов с классом А тяжести ЦП по Чайлд-Пью, р=0,006, и 7,7 по сравнению с 3,5 года для страдающих ЦП с классами B и C, р=0,04).
Случаев развития лактатацидоза не наблюдалось [5]. Согласно анализу, проведенному R. Khan и соавт. [6], риск развития лактатацидоза у пациентов с повреждениями печени возникает при наличии множественной сопутствующей патологии, ведущей к тяжелой гипоксии. По мнению авторов, рекомендовано уменьшение максимальной суточной дозы препарата до 1500 мг с отменой при ухудшении печеночной и/или почечной функции. Метформин также оказал позитивное влияние на прогноз у пациентов с ЦП как исходом вирусного гепатита С, продемонстрировал снижение заболеваемости ЦП и ассоциированной с ним летальности [8].
Опубликован систематический обзор баз данных MEDLINE PubMed и Ovid MEDLINE за период с 2000 г. по март 2015 г. о применении метформина при различных патологиях печени: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), HCV-, HBV-инфекциях, холангиокарциноме,
ЦП. Применение метформина ассоциировалось с увеличением выживаемости пациентов с ЦП различной этиологии.
Авторами выдвинуто предположение о возможности использования метформина в качестве терапии ХЗП, независимо от наличия нарушений углеводного обмена [9].
Тиазолидиндионы (ТЗД)
Основной терапевтический эффект ТЗД заключается в увеличении чувствительности периферических тканей (мышечной и жировой) к инсулину и как следствие — улучшении утилизации глюкозы. Группа ТЗД изначально включала в себя три препарата: троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, однако в связи с развитием тяжелых побочных эффектов при применении первых двух на сегодняшний день единственным представителем ТЗД, использующимся в клинической практике, является пиоглитазон. Гепатотоксичность пиоглитазона оценивалась в ходе многих клинических исследований, одно из которых проведено в Японии и включало более 20 тыс. пациентов с СД2. Случаев повышения активности печеночных трансаминаз не отмечалось [10]. Это находит подтверждение в недавно опубликованных результатах проспективного исследования F. Bril и соавт., которые тоже оценивали эффективность пиоглитазона у пациентов как с СД, так и без него [11].
R. Khan и соавт. рекомендуют ограничить максимальную суточную дозу пиоглитазона 30 мг [6]. Согласно официальной инструкции, применение препарата противопоказано при уровне аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) [12].
Средства, стимулирующие секрецию инсулина
К данному классу относят препараты сульфонилмочевины и глиниды. Они занимают лидирующее место в лечении СД2. Сахароснижающий эффект заключается в стимуляции секреции инсулина при условии сохранной функциональной активности β-клеток и зависит от уровня глюкозы плазмы,
в присутствии которой их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается. Элиминация препаратов данных фармакогрупп из организма осуществляется путем их биотрансформации в печени с участием изоферментов цитохрома P-450 (CYP450), метаболиты могут экскретироваться с мочой и желчью [2, 3]. Учитывая метаболизм данных ЛС в печени, у пациентов с нарушением ее функции фармакокинетика препаратов меняется: нарушается инактивация в печени, что приводит к повышению содержания ЛС в плазме, увеличению времени его полураспада и, соответственно, более высокому риску гипогликемии.
Представлены результаты лишь единичных исследований возможности применения секретагогов у пациентов с патологией печени. Препаратами выбора у пациентов с ХЗП без выявленной ПН являются ЛС с коротким периодом полураспада, такие как глипизид, натеглинид, репаглинид [13], при выявлении ПН рекомендовано уменьшить дозу в 2 раза. Назначение препаратов сульфонилмочевины и глинидов не рекомендовано пациентам с тяжелой ПН [6].
Ингбиторы α-глюкозидаз
К этой группе препаратов относятся средства, конкурентно ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта и, в результате, замедляющие расщепление углеводов и поступление глюкозы в кровяное русло. Предотвращение быстрого поглощения глюкозы в проксимальном отделе тонкого кишечника приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии [2, 3].
Результаты специальных клинических исследований показали безопасность применения акарбозы у пациентов с патологией печени. Так, данные рандомизированного двойного слепого исследования, включающего 100 пациентов с компенсированным ЦП и СД2, продемонстрировали улучшение показателей суточной гликемии [14]. Результаты другого плацебо-контролируемого исследования также показали возможность назначения препарата данной группы пациентам с тяжелой ПН, декомпенсированным ЦП и печеночной энефалопатией [15]. Таким образом, учитывая внепеченочный метаболизм, низкий риск развития гипогликемий, а также принимая во внимание опубликованные данные, назначение пациентам с ПН препаратов группы ингибиторов
α-глюкозидаз возможно.
Инсулины
В клинической практике инсулинотерапия, пожалуй, нашла самое широкое применение в сравнении с другими группами сахароснижающих препаратов у пациентов с патологией печени.
В целом, инсулинотерапия действительно является безопасной и эффективной антигипергликемической терапией, но при ее назначении следует принимать во внимание то, что вследствие дисфункции печени как главного органа, участвующего в метаболизме инсулина, потребность в нем может варьировать: она может как снижаться в результате угнетения глюконеогенеза, так и увеличиваться при нарастании ИР [6, 16]. Это затрудняет подбор оптимальных доз инсулинотерапии данной группе пациентов, определяет необходимость в частом определении уровня гликемии и коррекции терапии.
В настоящее время идет активное изучение изменения фармакокинетики различных инсулинов у пациентов с ПН.
Полученные данные позволяют отметить предпочтительность аналогов инсулина человека [17, 18]. Согласно действующим клиническим рекомендациям ведущих медицинских организаций США, Европы и России, противопоказаний и ограничений в назначении инсулинотерапии нет. Однако, принимая во внимание высокий риск развития гипогликемий и сложность коррекции инсулинотерапии, пациентам с ПН рекомендована редукция дозы инсулина на 25% под контролем показателей гликемии в течение суток [6, 7]. Особую осторожность следует проявлять в отношении пациентов, абстинентных к алкоголю [3, 6, 7, 19].
Препараты инкретинового ряда
Инкретины (англ. INtestinе, seCRETion, INsulin) — гормоны желудочно-кишечного тракта, стимулирующие секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Наиболее изученными
являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. С точки зрения возможного применения у больных с СД2 наибольший интерес представляет ГПП-1 [19].
Результаты проведенного A. J. Scheen метаанализа клинических исследований изменения уровней печеночных трансаминаз при назначении как агонистов рецепторов ГПП-1, так и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 — фермента, разрушающего ГПП-1, — пациентам с СД и ПН не показали существенных изменений уровня ферментов печени при применении этих ЛС по отдельности или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [20]. B. Giorda и соавт. отметили, что большинство мер предосторожности лишь отражают недостаток знаний об эффективности и безопасности инкретинов при ЦП [21]. На сегодняшний день в официальной инструкции лишь одного препарата данной фармакогруппы — вилдаглиптина — есть рекомендации относительно применения у пациентов с СД и ПН. Перед его назначением, а также регулярно в ходе первого года лечения (1 раз в 3 мес) рекомендуется определять уровень печеночных трансаминаз. При их повышении результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. В случае подтверждения превышения активности АСТ или АЛТ до 3 ВГН препарат рекомендуется отменить [12].
Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о безопасности применения препаратов инкретинового ряда в качестве антигипергликемической терапии у пациентов с ХЗП. Следует проявлять осторожность у пациентов с тяжелым ЦП по причине отсутствия достаточного клинического опыта [6, 7, 20].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (глифлозины)
Глифлозины ингибируют натрий-глюкозный котранспортер-2, что вызывает уменьшение реабсорбции натрия и глюкозы из просвета проксимального почечного канальца и приводит к развитию глюкозурии [2]. Свою безопасность глифлозины показали и в отношении пациентов с ПН. Опубликованы результаты исследования дапаглифлозина, канаглифлозина, эмпаглифлозина в отношении пациентов с ПН. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с СД2 и легкой и умеренной ПН не наблюдалось [19].
В табл. 2 представлены сводные данные по коррекции доз препаратов основных классов сахароснижающих средств у пациентов с заболеваниями печени [6, 12, 22].
